Setelah mengawali karier lewat beberapa peran figuran, termasuk dalam serial Disney Hannah Montana, RJ Mitte mulai tertarik mendalami dunia akting. Kesempatan besar datang saat ia terpilih memerankan Walter White Jr., putra Walter White, dalam serial populer Breaking Bad.
Latar belakang hidupnya yang berdampingan erat dengan cerebral palsy turut membantunya membawakan karakter tersebut secara apik. Penampilan RJ Mitte di Breaking Bad tersebut dipuji karena sukses membawakan karakter penyandang disabilitas secara autentik, kuat, dan penuh simpati tanpa kesan stereotip.
Dari situ, ia mendapat penghargaan SAG-AFTRA Harold Russell. Bahkan, Screen Actors Guild menunjuk Mitte sebagai juru bicara aktor penyandang disabilitas dan perwakilan dari Inclusion in the Arts and Media of Performers with Disabilities.
Selain Breaking Bad, Mitte juga terlibat dalam berbagai proyek film dan serial lain, seperti Stump (2011), House of Last Things (2013), Switched at Birth (2014), hingga Westhampton (2025). Ia juga pernah menjadi produser eksekutif dokumenter Vanished: The Tara Calico Story pada tahun 2011.
Di luar dunia hiburan, Mitte aktif memperjuangkan hak penyandang disabilitas, lho. Ia menjadi duta United Cerebral Palsy dan Shriners Children's, serta mendirikan The Mitte Foundation untuk mendukung komunitas dan melawan stereotip terhadap penyandang disabilitas.