Voicemails for Isabelle mengisahkan Jill (Zoey Deutch), seorang koki pastri berbakat yang masih berjuang menghadapi duka setelah kehilangan sang adik, Isabelle (Ciara Bravo). Untuk mengobati rasa rindu, Jill rutin meninggalkan pesan suara di nomor telepon lama milik adiknya. Ia kerap menceritakan kesehariannya dengan jujur dan apa adanya.
Tanpa diketahui Jill, nomor tersebut kini telah digunakan oleh Wes (Nick Robinson), seorang agen real estat yang secara tidak sengaja mendengarkan semua pesan tersebut. Meskipun awalnya hanya penasaran, Wes lama-kelamaan terpikat oleh kepribadian Jill yang ia kenal lewat rekaman suara.
Rasa penasaran akhirnya mendorong Wes untuk terbang ke San Francisco demi mengenal Jill secara langsung. Ia berharap hubungan yang bermula dari pesan-pesan tak disengaja itu bisa berkembang menjadi sesuatu yang nyata.
Di sisi lain, Jill yang mengaku sedang menjalani masa rehat dari urusan asmara, tak menyangka akan menemukan percikan koneksi batin yang begitu kuat.