Usai lulus kuliah, Tom Lembong bekerja di Divisi Ekuitas Morgan Stanley Singapura pada 1995. Masih di bidang yang sama, ia lalu bekerja sebagai bankir investasi di Deutsche Securities Indonesia pada tahun 1999–2000.
Hingga tahun 2002, Tom Lembong ditunjuk sebagai Kepala Divisi dan Wakil Presiden Senior Badan Penyehatan Perbankan Nasional (BPPN). Kala itu, BPPN masih berada di bawah Kementerian Keuangan dan Bank Indonesia. Badan ini memiliki tugas untuk melakukan rekapitulasi dan restrukturisasi sektor perbankan Indonesia yang sempat mengalami Krisis Keuangan Asia 1998.
Tom Lembong kemudian bekerja di Farindo Investments pada 2002–2005. Memasuki 2006, ia menjadi salah satu pendiri sekaligus direktur utama sebuah perusahaan ekuitas swasta di Singapura, Quvat Management. Baru pada 2012–2014, ia menjabat sebagai Presiden Komisaris PT Graha Layar Prima Tbk atau BlitzMegaplex.
Sebelum pada akhirnya menjadi menteri, Tom Lembong merupakan sosok di balik pidato Joko Widodo sejak menjabat sebagai Gubernur Jakarta pada 2013. Hal ini masih berlanjut hingga sosok yang akrab disapa Jokowi itu menjadi presiden. Salah satu pidato paling populer berjudul "Game of Thrones", yang disampaikan oleh Presiden Jokowi dalam Pertemuan Tahunan IMF-Bank Dunia 2018 di Bali.
Di pemerintahan, Tom Lembong pernah ditunjuk sebagai Menteri Perdagangan terhitung sejak 12 Agustus 2015. Akan tetapi, pada 27 Juli 2016 ia dialihkan menjadi Kepala Badan Koordinasi Penanaman Modal (BKPM) hingga 23 Oktober 2019.
Setelah meninggalkan pemerintahan, Tom mendirikan Consilience Policy Institute yang berbasis di Singapura, sebuah wadah yang mengadvokasi kebijakan ekonomi internasionalis dan reformis di Indonesia. Pada Agustus 2021, Gubernur DKI Jakarta saat itu, Anies Baswedan, menunjuk Tom sebagai Ketua Dewan PT Jaya Ancol, satu-satunya Badan Usaha Milik Pemerintah Provinsi yang terdaftar di Bursa Efek Indonesia.
Tom Lembong mulai dikenal masyarakat luas selama masa kampanye Pemilihan Presiden 2024. Ia yang menjadi juru kampanye pasangan Anies Baswedan & Muhaimin Iskandar tersebut sempat viral berkat penampilan rapi dan gaya bicaranya yang khas.