Awal 1990-an menjadi periode kejayaan bagi karier akting Macaulay Culkin. Ia menuai popularitas besar berkat film Home Alone (1990) yang kemudian memiliki sekuel Home Alone 2: Lost In New York (1992). Ia dikabarkan menerima bayaran hingga US$4,5 juta untuk berakting di film keduanya.
Ada tiga penghargaan yang ia raih berkat kesuksesan film Home Alone, yaitu Emerging Actor dari Chicago Film Critics Association 1990, Funniest Actor in a Motion Picture dari American Comedy Awards 1991, dan Best Young Actor Starring in a Motion Picture dari Young Artist Awards 1991. Oleh rekan syutingnya, Macaulay Culkin dipuji memiliki profesionalisme yang tinggi meski usianya masih belia.
Pencapaian penting lain Macaulay Culkin dalam masa ini adalah terpilih menjadi bintang video klip "Black Or White" yang dirilis oleh raja pop Michael Jackson pada 1991. Pada tahun yang sama, ia juga membintangi serial kartun pagi Wish Kid dan memandu acara Saturday Night Live.
Sebelum rehat dari dunia hiburan, Macaulay Culkin sempat membintangi beberapa judul film, seperti My Girl (1991), The Good Son (1993), Getting Even with Dad (1994), The Pagemaster (1994), dan Richie Rich (1994).