Debut akting Brad Pitt dimulai di dunia televisi. Ia sempat tampil dalam sejumlah episode serial Dallas, sinetron siang Another World, sitkom Growing Pains, hingga serial singkat Glory Days yang tayang di Fox pada tahun 1990.
Debut layar lebarnya datang lewat film horor Cutting Class (1989) dan beradu peran dengan Donovan Leitch. Setelah itu, Brad Pitt tampil sebagai atlet lari remaja dalam film Across the Tracks (1990) karya Sandy Tung. Brad Pitt pertama kali mendapat sorotan luas lewat perannya sebagai koboi pengelana dalam film road movie garapan Ridley Scott, Thelma & Louise (1991).
Baru pada musim gugur 1992, ia mendapatkan peran besar pertamanya di layar lebar lewat film karya Robert Redford berjudul A River Runs Through It, yang diadaptasi dari autobiografi Norman McLean. Dalam Brad Pitt berperan sebagai Paul McLean, adik dari karakter Norman McLean yang diperankan oleh Craig Sheffer.
Deretan penghargaan bergengsi pun sudah Brad Pitt kantongi. Ia telah meraih berbagai penghargaan bergengsi, termasuk dua Piala Oscar, dua British Academy Film Awards (BAFTA), dua Golden Globe Awards, dan satu Primetime Emmy Award. Dirinya yang dianggap sebagai salah satu selebritas paling berpengaruh pernah masuk dalam daftar Forbes Celebrity 100 setiap tahun dari 2006 hingga 2008, serta daftar Time 100 pada tahun 2007.
Secara keseluruhan, proyek akting Brad Pitt tak selalu sukses karena ia cukup sering mengambil proyek yang eksperimental. Namun, tak sedikit filmnya yang menjadi box office, seperti Troy (2004), Mr. & Mrs. Smith—tempat ia bertemu Angelina Jolie—(2005), Ocean’s Eleven (2001), Inglourious Basterds (2009), hingga Once Upon a Time in Hollywood (2019) yang membuatnya menyabet piala Oscar pertamanya sebagai Aktor Pendukung Terbaik. Baru-baru ini, film F1: The Movie juga meraih popularitas global.
Selain aktif menjadi aktor, Brad Pitt juga menjajal duduk di kursi produser. Pada 2001, ia ikut mendirikan rumah produksi Plan B Entertainment. Sebagai produser, ia memenangkan Piala Oscar untuk Film Terbaik lewat 12 Years a Slave (2013). Ia juga meraih nominasi untuk film Moneyball (2011) dan
(2015).